1.  引言

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要病因，其特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、神经原纤维tau缠结以及慢性神经炎症。近期研究强调神经炎症是阿尔茨海默病进展的关键驱动因素，小胶质细胞和星形胶质细胞在保护和病理过程中发挥着双重作用。尽管抗Aβ单克隆抗体（如仑卡奈单抗、多奈单抗）已显示出一定的临床益处，但其局限性——如淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）和对疾病调节不完全——凸显了针对神经炎症通路的互补策略的必要性。本文介绍了目前关于阿尔茨海默病中神经炎症机制、生物标志物和治疗创新的知识。

2.  阿尔茨海默病中的神经炎症机制

1）关键细胞角色

小胶质细胞:大脑中的常驻免疫细胞在应对 Aβ 和 tau 蛋白时会从稳态转变为反应状态。长期激活会通过 NF-κB 和 NLRP3 炎性小体等途径释放促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β），从而加剧神经元损伤。TREM2 和 CD33 基因变异会损害 Aβ 的吞噬作用并加剧炎症，将免疫失调与阿尔茨海默病风险联系起来。

星形胶质细胞：反应性星形胶质细胞会呈现 A1（促炎）或 A2（神经保护）表型。A1 星形胶质细胞会破坏血脑屏障（BBB），促进 tau 蛋白过度磷酸化，并分泌有毒因子，而 A2 星形胶质细胞则试图清除 Aβ 沉积物。

2）分子通路

NLRP3 炎性小体：由 Aβ 聚集体激活，该复合物触发由半胱天冬酶-1 介导的白细胞介素-1β 释放，引发慢性炎症和 Aβ 沉积。

细胞因子网络：促炎细胞因子（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）上调β-分泌酶（BACE1），加速 Aβ 生成和突触功能障碍。

3. 神经炎症的生物标志物

ATI(N) 框架将传统的 Aβ/tau/神经退行性变（N）生物标志物扩展到包括神经炎症（“I”）。

胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：反应性星形胶质细胞的标志物，在阿尔茨海默病早期阶段升高。

TSPO（转运蛋白）：反映小胶质细胞的活化，可通过正电子发射断层扫描（PET）成像检测。

血液标志物：血浆 GFAP 和神经丝轻链（NfL）与神经炎症和认知能力下降相关，可实现无创监测。

4. 治疗策略

1）抗炎药物

非甾体抗炎药（NSAIDs）和 COX-2 抑制剂：塞来昔布可降低白细胞介素-1β（IL-1β）水平，但在后期试验中疗效有限，可能是因为干预时机不当。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂（如吡格列酮）：增强β-淀粉样蛋白（Aβ）的吞噬作用并抑制核因子κB（NF-κB）。

NLRP3 炎性小体抑制剂：MCC950 和 CRID3 在临床前模型中显示出前景，可降低 IL-1β 和 Aβ 负荷。

2）免疫调节剂

TREM2 激动剂：增强小胶质细胞对 Aβ 的清除作用，并促进抗炎反应。

抗细胞因子疗法：IL-1β 和 TNF-α 阻滞剂正在研究中，以减轻突触毒性。

3）新兴方法

基于外泌体的递送：负载植物化学物质（如小檗碱、巴马汀）的小胶质细胞来源外泌体可改善阿尔茨海默病模型中的血脑屏障渗透性，并抑制促炎细胞因子。

联合疗法：协同治疗方案（如抗 Aβ 抗体 + 抗炎剂）可能有助于解决阿尔茨海默病的多因素病理。

5. 挑战与未来方向

炎症的双重作用：早期的神经炎症可能对 Aβ 具有保护作用，而慢性炎症则会加速神经退行性病变。把握时机以及对患者进行分层（例如，使用 ATI(N) 生物标志物）至关重要。

血脑屏障穿透：纳米技术和基于外泌体的系统为将治疗药物递送至大脑提供了解决方案。

个性化医疗：基因检测（例如APOE4、TREM2）和纵向生物标志物监测能够根据个体的神经炎症特征定制治疗方案。

6. 结论

神经炎症不再是阿尔茨海默病发病机制中的旁观者，而是核心参与者。尽管抗 Aβ 疗法仍是基础，但针对小胶质细胞活化、星形胶质细胞反应性和炎性小体通路的治疗具有变革性潜力。未来的研究必须优先考虑生物标志物驱动的试验、联合疗法以及创新给药系统，以有效调节神经炎症。

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